雍齿雅不欲属沛公，及魏招之，即反为魏守丰。沛公引兵攻丰，不能取。
——《史记·高祖本纪》
秦二世元年（前209年）九月，就在刘邦起兵沛县之际，陈胜在“主力西征，偏师略地”的战略思想下，在派将领四处攻城略地的同时，又任命吴广为假王（即副王），率领起义军主力西击荥阳，取道函谷关，直捣秦都咸阳，同时又命宋留自南阳攻打武关，迂回进攻关中，意图一举推翻秦朝的统治。
荥阳乃是通向关中的门户，再加上附近还有囤积着大量粮食的敖仓，乃是秦军的防守重地。荥阳隶属于三川郡，而时任三川郡守的，便是秦朝丞相李斯之子李由。李由自然清楚荥阳的重要性，得知义军西进后，在无法得到朝廷增援的情况下，他只好调集郡内精锐军队，亲自率兵驻守荥阳城。
面对李由重兵防守的荥阳城，即便吴广率领着起义军主力，却仍是久攻不下。陈胜得知消息后，便决定以吴广牵制秦军，另派周章率军绕过荥阳，直取函谷关。
周章率兵一路西进，沿途不断收拢积极参加义军的百姓，等到抵达函谷关时，已有战车千余辆，士卒数十万。由于秦军主力集中于荥阳一带，函谷关和关中兵力极为空虚，周章绕道轩辕关，经洛阳盆地直扑函谷关后，竟然轻易便突破了函谷关，一路杀入关中，直抵距离咸阳仅百余里的戏水。
接到前线奏报，秦二世这才意识到了问题的严重性，然而由于当时秦朝实行征兵制，朝廷的常备军本就不多，临时征召士兵已经来不及，胡亥连忙召集大臣问策。
少府章邯建议道，“如今叛军已经入关，抽调附近郡县守军回援为时已晚。骊山刑徒还有很多，不如赦免他们，发给他们兵器，让他们迎击叛军”。
在其他大臣没有什么好建议的情况下，胡亥只得采纳章邯的建议，宣布大赦天下，以章邯为将领，率领骊山刑徒迎击周章大军。
虽然章邯率领的是临时拼凑的军队，但周章所统率的也不过是沿途收拢来的百姓，结果一番激战下来，周章兵败被迫退出函谷关，退守曹阳。
在义军攻入关中的危急时刻 ，章邯根本来不及整顿军队，直到将周章赶出了关中，解除了义军对咸阳的威胁，章邯这才率军休整了两三个月，对这支临时拼凑的军队，按照秦军的编制进行了一番整编。
兵马整顿完毕，章邯这才出关追击义军，周章再次败退至渑池，章邯仍然紧追不放。
秦二世二年（前209年）十一月，周章在渑池只停留了十几天，章邯追兵再临，周章的军队被彻底击溃，周章自刎而死，其余军队投降。
章邯击败周章大军后，继续率兵东进，而首当其冲的便是仍在围攻荥阳的吴广军队。
此时的起义军不仅陷入了腹背受敌不利境地，就连起义军内部也发生了严重内讧。义军将领田臧认为，应该调集军队迎击章邯，化解腹背受敌的窘境，吴广则坚持认为，应该尽快攻下荥阳，如此便可将章邯拦截在荥阳以西。
田臧多次劝说无果，便召集吴广麾下众将，对他们说道，“如今周章大军已经溃散，秦国的大军迟早要攻至荥阳，我们围攻荥阳城久战不下，若是秦军再来，一定会被打的大败。不如留下少量军队，足以牵制荥阳守军就可以了，将其余精锐军队全部集合起来迎战秦军。现在假王骄横，又不懂用兵权谋，根本听不进去意见，若不杀了他，我们恐怕就要一败涂地了。”
由于吴广不懂御下之术，这些将领们竟然全都被田臧所说动，于是他们便假借陈胜之命，将吴广杀死，并将吴广的首级送给了陈胜。
陈胜虽然对于这等以下犯上之举十分愤怒，可是如今事已至此，自己又鞭长莫及，权衡一番后认为当下稳住前线军心才是最为重要的，遂派人赐予田臧楚国令尹的官印，任命他为上将，统领荥阳义军。
夺取兵权之后，田臧命令李归等人驻军于荥阳，自己则带领精锐绕过荥阳，西进迎战章邯统率的秦军。双方在敖仓展开激战，最终义军兵败、田臧战死。后章邯继续进兵荥阳，再败荥阳义军，李归等亦战死。
彼时，天下义军虽多，但公然与秦朝对抗，对朝廷威胁最大的，无疑是陈胜的张楚政权。因此，在解除了义军对荥阳的包围后，章邯便率领大军直扑张楚政权的都城陈县，准备一举歼灭陈胜这路义军。
虽然章邯率领的秦军来势汹汹，但天塌了有高个子顶着，如今这陈胜的张楚政权，便是这个高个子，有他顶在西边对抗章邯，刘邦自然不会受到太大的威胁。
当然，这时候的刘邦，也顾不上考虑章邯的问题，作为一支刚刚揭竿而起的义军，他目下急需要解决的，乃是自己的生存问题。
刘邦所在的泗水郡，南部与九江郡接壤，西南部与陈郡接壤，西北部与砀郡接壤，北部则是薛郡，东部便是东海郡。沛县位居泗水郡西北部，距离薛郡并不算太远，而泗水郡的郡守和郡尉的军队，便驻守于薛郡南部。
对于刘邦来说，此时他的生存空间极为狭小，泗水郡南部和泗水郡以西的陈郡、砀郡都是张楚政权的地盘，而泗水郡以东的东海郡则有秦嘉等义军活动，而无论是张楚政权还是秦嘉的义军，都不是此时的刘邦所能对抗的。更何况，刘邦若是向其他方向发展，丰县和沛县作为他的大本营，势必要受到来自北部的泗水郡守和郡尉军队，以及薛郡守军的威胁。
因此，只要不想沦为一支被赶得到处跑的流寇，刘邦想要巩固和扩大武装力量，为自己争取到足够的生存空间，就必须先行消灭对自己威胁最大的泗水郡守和郡尉的军队。
于是，刘邦在兵马齐备之后，便以萧何、任敖驻守沛县，以沛县豪强雍齿驻守丰县，安顿好大本营的防务后，便亲自率兵北上，攻打薛郡南部的胡陵与方与（位于胡陵以西）两县。
不过，就在刘邦准备大展拳脚之时，却突然传来了母亲去世的消息，无奈之下，刘邦只得率兵退回丰县，为母亲置办丧事。
然而，就在刘邦忙于母亲丧事之际，得知刘邦起兵的泗水郡郡监平发兵围攻丰县。刘邦闻讯，草草安葬了母亲后，整顿兵马于次日出城迎战，郡监平兵败退守胡陵，泗水郡卒吏周苛、周昌归顺刘邦。
十一月，刘邦留雍齿驻守丰县，自己再度率兵北进，于薛县以西与泗水郡郡守壮率领的秦军交战，壮兵败逃往戚县，刘邦麾下左司马一路追击，俘获郡守壮，刘邦将其斩杀。
在击败泗水郡郡守后，刘邦再度攻打胡陵，萧何、夏侯婴前去劝降，郡监平得知郡守已死，遂献胡陵投降，刘邦按照楚国的爵位制度，封夏侯婴为五大夫。
郡监平投降后，位于胡陵以西，夹在刘邦与魏国义军之间的亢父、方与两县，亦望风而降。
于是，刘邦率兵西进驻军亢父，并命曹参率兵移驻亢父以南、沛县以北的方与县。然而，曹参率军抵达方与后才发现，就在自己到来之前，率兵收复魏国故土的周市已经抢先一步抵达，方与县已经投降了魏国。
方与县位于亢父和沛县之间，一旦丢失，刘邦与沛县的联系将被切断，意识到这一点后，曹参虽未与周市交战，但却在其率军离开后，立即率兵攻城，顺利攻克方与县。
周市得知方与被破，大为恼怒，于是率兵南下丰县，打算进攻刘邦的大本营。
当时，丰县乃是雍齿率领本部人马在驻守，周市打听到雍齿本是一支独立义军，只是因为刘邦势大，这才归附于他后，便派人对雍齿说，“丰县之人，原本也是从魏国大梁迁徙而来，如今魏国已经收复了几十座城池，如果你现在投降魏国，那么魏国便封你为侯，继续留你驻守丰县，如果不投降，那我破城之后，可就要把丰县屠杀干净了”。
雍齿本就是沛县豪强，在当地颇有势力，虽然与刘邦也是旧识，但却一向看不起刘邦的行事作风。在陈胜吴广起义爆发后，雍齿和同为当地豪强的好友王陵也召集了一些人马，后刘邦夺取沛县被推举为沛公，眼见对方势大，雍齿和王陵这才迫于形势投了刘邦，不过雍齿却并不甘心久居刘邦之下。
因此，在得到周市封侯的保证后，雍齿没有太多的犹豫，便带着部下投降了。
得知雍齿背叛，刘邦被气的破口大骂，也顾不上继续在北部扩张势力，急忙率兵南下，意图夺回丰县。
丰县不同于其他县城，战国时期，因其当初乃是魏国边城，刘邦的曾祖刘清在担任丰公时，为了防止楚国的进攻，在营建城邑时可谓煞费苦心。然而，刘清恐怕怎么也没想到，自己费尽心思修建的城邑，竟然会在多年后坑了自己的曾孙刘邦。
刘邦面对曾祖刘清精心营建的城邑，想要攻破本就不易，如今还要分兵防守在旁虎视眈眈的周市，难度实在太大。
刘邦率兵一连攻打十几天，虽然付出了极大的伤亡，却始终没能攻克丰县，气急攻心之下，刘邦也因此患病，无奈之下只得率兵退回沛县另做打算。
刘邦本就将丰县视为自己的根基之地，再加上丰县作为沛县的邻县，如果此地被夺，那么自己的腹心将时刻面临威胁。因此，在病情稍缓之后，刘邦便又盘算起了攻打丰县的事情，但他也明白，如今仅凭自己手中的三四千人马，根本无法攻克内有雍齿驻守，外有周市为援的丰县，想要破城只能借助外力。
秦二世二年（前208年）正月，刘邦听说东海郡人秦嘉起兵后，已经率军抵达了沛县的南部邻县留县，并与东阳甯君拥立楚国贵族后裔景驹为楚王，实力极为雄厚，于是便带人前去投奔，想要求取援兵反攻丰县。
结果，还不等刘邦求来援兵，便得知秦将章邯已经率领大军已经击溃了陈胜的前线军队，兵锋直指张楚政权的都城陈县。同时，章邯又命别将司马夷向北攻掠楚地，司马夷在率兵攻破相县后（位于泗水郡西北部，沛县西南部），正驻扎在砀县（位于砀郡东部，与泗水郡接壤）。
面对这股来势汹汹的秦军，刘邦便也顾不上再去攻打丰县了，连忙跟随东阳甯君引兵向西，与司马夷率领的秦军在萧县（位于泗水郡西北部、相县与留县之间）以西交战，结果遭遇战败，只得回军退守留县。
秦二世二年（前208年）二月，深知无法击败司马夷率领的秦军，自己势必将丧失存身之地的刘邦，将手中兵力全部聚集起来，率领樊哙、曹参等再度西进，与司马夷在砀县东部展开激战。
此战，刘邦军表现极为勇猛，樊哙更是冲入敌阵，连斩十五人，极大振奋了刘邦军的士气。历经三日激战，刘邦最终击败司马夷，成功夺取砀县、狐父和祁县的善置驿，并收编砀县兵卒五六千人。樊哙因为作战勇猛，赐爵国大夫。
之后，刘邦又率军北上夺取砀县以北的下邑，此战周勃立下先登之功，刘邦赐予其五大夫爵位。
就在刘邦驻军下邑期间，遇到了准备投奔景驹的张良。
张良乃战国末年韩国人，不仅长相俊美，而且出身显贵，其祖父张开地曾在韩昭侯、韩宣惠王、韩襄王三朝为相，其父张平也曾在韩厘王、韩桓惠王时担任相国，因而人称“五世相韩”。
韩国被灭后，张良一心想要恢复韩国，为此他将全部家财都投入了反秦事业，他先是雇佣了一个大力士，并为他打造了一个重达120斤的大铁锤，又派打探秦始皇东巡的行踪，意图实行刺杀。
秦始皇二十九年（前218年），张良得知秦始皇巡游队伍将要前往阳武县，便与大力士埋伏于必经之路博浪沙。张良认为，按照君臣车辇规定，秦始皇所乘车辇应使用六匹马，大臣则为四匹马，因而并不难判断行刺目标。
然而，由于秦始皇此前曾多次遭遇刺杀，因此他的车队不仅全部采用驷马，而且经常更换座驾，以致张良一时间也分不清哪个车内的才是秦始皇。
张良见车队最中间的一辆最为豪华，便命令大力士袭击该车。大力士也不废话，直接抡起大铁锤便扔了过去，只听见一声巨响，那辆豪华的车驾立时散架。
张良也顾不上查看袭击结果，便与大力士连忙钻入芦苇丛逃离了现场。让他没有想到的是，此次袭击只是击中了副车，秦始皇并不在车上。秦始皇虽然幸免于难，但也因此十分恼怒，下令全国缉捕刺客，但因无从查起，最终只能不了了之。
之后，张良流落各地，在陈胜、吴广大泽乡起义后，各地义军风起云涌，矢志抗秦的张良也聚集了一百多人，扯起了反秦的大旗，然而由于势单力孤，始终难以立足，听说景驹已被立为楚王后，便率众向东打算投奔于他，却不想半途遇到了刘邦。
张良与刘邦两人一见如故，一番交谈下来，张良见刘邦不仅聪慧过人，对于自己讲解的《太公兵法》多有领悟，而且胸有大志，又能经常听取自己的建议，遂改变了投奔景驹的主意，决定跟随刘邦。
砀县之战后，刘邦的兵力已经扩充至近万人，于是率军再度反攻丰县，然而在雍齿和周市的防守下，仍以失败告终。
与此同时，原本奉陈胜之命向东南方向发展的部将召平，在得知章邯引兵攻打陈县的消息后，又听说出身楚国贵族的项梁在会稽郡起兵后，便假借陈胜的名义，拜项梁为上柱国，并与其合军渡过乌江，向西北方向进军，意图使其配合张楚政权迎击秦军。
项梁乃是原楚国名将项燕之子，楚国灭亡后，作为楚国贵族的项氏一族被迁居关中，后项梁因为杀了人，便与兄长之子项羽躲到了会稽郡治所吴县（今江苏苏州）。
在吴县，项梁一方面凭借着善于辩论游说的才能，成为了会稽郡守和吴县县令的座上宾，另一方面则暗中培植自己的势力，培养猛士，铸造大钱，购置甲胄兵器。
大泽乡起义爆发后，各地群起响应，由于楚地起义规模极为庞大，以致地处秦朝东南沿海地区的会稽郡，与朝廷的联系基本中断。
秦二世元年（前209年）九月，向来欣赏项梁才能的会稽郡代理郡守殷通，召项梁前来商议郡内事务。本就有心响应起义的项梁，趁机示意项羽杀死了殷通，项羽斩杀殷通后，佩戴了他的印绶，又一连击杀了府中上百人，从而成功控制了郡守府。之后，项梁召集此前认识的豪强官吏，于吴县举兵反秦，并派人收复会稽郡下属各县，很快便聚集起了八千多人。
项梁在引兵西进途中，凭借着项氏一族在楚地的声望，一路收拢各路豪杰，陈婴、英布、蒲将军等人先后率军归附，韩信也在项梁大军渡过淮河后前来投奔。
秦二世二年（前208年）四月，项梁在彭城以东，以“背叛楚王陈胜，另立楚王”为由，击败兼并了秦嘉的军队，后继续向西北进兵，当其率军进入薛县时，麾下的兵力已经多达十余万人。
刘邦与张良原本打算去见景驹，向他借兵再攻丰县，途中才得知景驹已被项梁击败，秦嘉战死，景驹也在逃走后死在了梁地。
于是，刘邦和张良便又率领百余骑，前往薛县投奔项梁，在表示愿意投效的同时，希望项梁能够借兵给自己攻打丰县，项梁于是拨给刘邦部卒五千、五大夫爵位的将领十员。
在拥有了项梁拨给自己的五千兵马后，刘邦第三次率兵攻打丰县。此时，由于周市已经率军回到了魏国，仅凭雍齿一军根本无力坚守，刘邦因此成功夺回丰县，雍齿则在兵败后逃往魏国。