崇祯庚辰年（公元1640年）九月，陕西官军在函谷关重创李自成的部队。李自成部众几乎溃散殆尽，部下纷纷投降，李自成本人逃往汉水以南，陕西官军从北面紧逼，左良玉的部队则从南面封锁，使得李自成陷入极度困境，无法逃脱，食物也即将耗尽。李自成数次试图自杀，但都被其养子李双喜所救。在走投无路之际，李自成下令军中屠杀所掳掠的妇女，然后带领五十名骑兵突围向南而去。当时，河南地区正遭受严重饥荒，各地盗匪横行，李自成从郧县、均州逃至伊水、洛水流域，沿途又有数万饥饿的百姓加入，其势力再度急剧壮大。
十一月，朝廷升任丁启睿为陕西巡抚，总督陕西、三边、山西、河南等地军务。十二月，李自成率军攻占永宁，并杀害了万安王朱采轻，接着连续攻破四十八座关隘，攻克宜阳，其队伍迅速膨胀至几十万人，李岩成为其主要谋士。每当贼寇掠夺物资时，李自成都会分发给饥民，因此其军队所到之处，常常有大量饥民加入，势力愈发强盛。
在此之前，戊寅年（公元1638年），张献忠、罗汝才等九股势力在房县、竹山县一带活动，李自成前来投靠。张献忠曾计划暗杀李自成，但李自成察觉后逃脱，然后进入了四川。己卯年（公元1639年），李自成秘密穿越四川，进入河南，攻取了洛阳。
另一种说法是戊寅年（公元1638年），李自成侵犯襄阳，被左良玉的部队击败后逃往谷城，张献忠提供了武器装备，李自成又转战至均州。均州的贼寇首领王光恩投降朝廷后，曾劝说李自成一同投降，但李自成拒绝，转而前往郧县，在北山中隐藏了两年。庚辰年（公元1640年），杨嗣昌大规模搜捕李自成，李自成悄悄逃往洛阳，身后跟着数万名饥民追随者。
上文提到李自成己卯年（公元1639年）进入河南，这里又说他在庚辰年（公元1640年）逃往洛阳，庚辰年（公元1640年）逃往洛阳的说法可能是正确的。但也有不同的记载，有一种说法是张献忠曾密谋杀害李自成，另一种说法是张献忠曾资助李自成武器装备。关于张献忠意图杀害李自成的说法似乎更为可信，因为张献忠与李自成两人在地位上是互不相让的竞争对手，都不肯屈居对方之下。
杨嗣昌驻襄阳
崇祯庚辰年（公元1640年）闰正月时，杨嗣昌上奏朝廷，请求征召永州推官万元吉为军前监纪，这一请求得到了皇帝的批准。到了二月十三日甲子这一天，朝廷赏赐给杨嗣昌一万两银子，并赐予他象征荣耀的斗牛服，另外还赐予他一匹海骝马和一匹枣骝马，以及两副金鞍。之后，杨嗣昌驻扎在襄阳，负责调动兵力协同剿匪。因为陕西兴安一路的军队未能按时抵达指定位置，杨嗣昌下令斩杀了那一路的监军殷太白，以示军纪严明。
到了三月，杨嗣昌进驻荆门，设立大剿营，将新招募的两千名来自湖南的狠厉士兵编入麾下，并整合现有的兵马，将带出来的皇帝身边的骑兵组建为上将营，同时将新近招抚的投降士兵也归属其中，由副将猛如虎统领这支军队。杨嗣昌在此期间，一直期望朝廷能够将各路军队中的宦官监军撤回京师。
罗汝才入川
二月二十日辛未，罗汝才率部攻掠信阳，不久又攻陷了光州。到了五月，罗汝才与过天星等七股势力全部侵入四川，监军万元吉则在夔门设防，试图阻截他们。不久后，贼寇攻陷了大昌，进而侵犯夔州。石柱土司的女统帅秦良玉立刻派遣军队支援夔州，与万元吉的部队联合抗敌。
查阅历史记录，早在天启元年（公元1621年），敌军攻击沈阳时，吴文杰、周敦吉等将领前往救援。石柱司宣抚使秦邦屏率先率军渡过河流，后续各营跟进。秦邦屏在战斗中英勇牺牲。紧接着在三月，四川蔺州的贼寇奢崇明发动叛乱，占领了重庆府，不久又攻陷了遵义，造成了当地极大的震动。石柱宣抚司的掌印女官秦良玉响应号召，率军勤王。当时敌人曾重金贿赂秦氏家族，希望他们出兵相助，但秦良玉果断斩杀使者，留下敌人的贿赂银两，毅然率军包围了重庆。在沈阳战役中英勇牺牲的秦邦屏是男性，而秦良玉只是一名女性，她昔日曾围攻重庆，今日又驰援夔州，其忠诚勇敢丝毫不逊于任何男子，真是巾帼不让须眉典范！