且说陈友谅从江州败回武昌以后，惭愧、愤怒之极，决定全国上下、倾其所有，破釜沉舟地要和朱元璋决一死战。
首先调集全国所有的人力、物力、财力来大造战舰。他一向自以为是，专横独断，不吸收在龙江的教训，战舰越造越大，船大了在江湖中行动困难，船大掉头难，就容易成为别人的活靶。这次陈友谅的战舰长有数丈乃至数十丈长，分三层，高有数丈，上下层语不相闻，房屋各易，中间可以走马。
陈友谅大小事务从不与部下商量，只听太师邹普胜一人的。关于战舰问题张定边曾提出不宜太大、太高，应以方便灵活为宜。邹普胜当面训斥张定边：“战舰怎么造应由皇上决定，我们作臣子的只有服从。我认为皇上英明果断，战舰大可以多载人马，朱元璋的小渔船来，我们一阵弓箭炮火，就要吧把他们掀翻。”
“对，张将军，战舰就是要大，气派才行。像朱和尚那种渔船，在湖里打鱼还可以，可是作战，在长江里行走，像朱和尚那种小打渔船，几个波浪来就打翻了，怎么作战？”陈友谅说道。
“都作成巨舰，万一敌人用火攻我们怎么办？又要像龙江一样被烧。”张定边忧心忡忡地说。
“这你就放心好了，张将军。”陈友谅哈哈大笑地说，“你看，我把战舰外面全钉上一层生牛皮，箭射不穿，火箭也不怕，生牛皮不怕火烧，你放心好了，这次我在船上多备弓箭手，朱和尚的兵还没有靠近船舰，就被我们射死，他休想用火攻，我们每个战舰也配二十多只中小型船只，大小兼顾，难道怕他朱和尚不成？”
张定边问道：“皇上，这次我们是直接进攻应天呢？还是江州、南昌。”
陈友谅说道：“那你先说说你的意见呢？”
张定边说道：“我认为我们应该用主力去攻应天，少部分兵力打江州，据探子来报，朱元璋现在在淮北的亳州、安丰，和元朝和张士诚打得难解难分，应天城内空虚，我们正好乘虚而入，来个速战速决，攻击应天。朱元璋老巢一丢，我们再乘势北上，南北夹击他，这样朱元璋就会像丧家之犬一样被我们消灭。”
陈友谅说道：“张将军，现在我们的形势不同于两年前了。两年前，南昌、江州、安庆、铜陵、池州都归我们所有，到应天不过两百里路，所以，当时我们才敢去攻应天府。现在呢？情况就不一样了，由于有龙江之败，我们这一仗丢了十多个州县，朱元璋一下西扩到江州、南昌，我们想起来都痛心，更不用说了。现在我们贸然去攻应天，那叫孤军深入了，朱元璋万一杀我们一个回马枪，把我们堵在长江里，慢慢消灭，那时内无粮草，外无救兵，我们几十万大军，只有干巴巴地等死。所以攻应天这一步棋太险。到现在我一想起在龙江被人追杀的滋味，浑身就起鸡皮疙瘩。我们现在只能是稳扎稳打，步步为营，从西部南昌开始，采取鲸吞的政策，一步一步地往东推。如果朱和尚来援，我们就在长江或鄱阳湖里和他展开生死决战，如果在鄱阳湖里打，我们就能充分发挥我们大船的优势。在湖中风大浪大，小船颠簸利害。这次，你们就看我是如何在消灭朱元璋的。”
邹普胜忙点头道：“皇上圣明，考虑得十分周全，这次是报仇雪恨，指日可待。”
张定边还要说什么，丞相张必先在他后面，轻轻拉一下衣裳，张定边才把到嘴边的话又咽回肚里。二张退出皇宫，张定边埋怨张必先道：“兄弟，你今天不帮我进谏皇上，你反而拉我衣角，这是为什么？”
张必先说道：“三哥，你进谏那么多好办法、好主意，有几个被采纳了？他只听邹普胜的，哪会听我们弟兄的？古语道：‘进佳言于愚人前，犹委珠宝于道。’他既然不听，你何必徒费口舌呢？”
张定边说道：“打仗上战场是我去，一旦被火烧着，就玉石俱焚。最遭殃的是我，你是丞相，最多只是监国，又不要你去战场杀敌。”
张必先说道：“这事你要多个心眼，小心朱元璋的诡计，据说他是一个善用火攻的人。听说他是一个和尚出身，我真想会会这个人。”
“你还是别会他的好，上次在龙江我就感觉他算计得太精了，把我们骗进了那个地方，一下子几万人转眼就没有了，想起来都后怕。还有他那个军师刘伯温，他们都聪明过人，我们的皇上能有他们一半聪明，就好了。”
张必先四周看了一下没有第三者，就说道：“你是说我们的皇上有些愚蠢，是吗？”
张定边反击道：“这话可是你说的，呵？”
二人相视一会，都笑起来。
接着陈友谅在所管辖的地区进行招兵买马，扩充兵力，穷兵黩武，扩军备战。他所招的兵达到了六十万人，当然相当一部分乃狐疑之众。
至正二十三年（公元1363年）四月，陈友谅亲自带着文武百官和嫔妃及六十万大军，浩浩荡荡杀到南昌城下，停下战舰，准备攻城。
南昌守帅朱文正，听说陈友谅倾国而来，马上布署人马守城，遂令邓愈守抚州门，令赵德胜守宫步、土步、桥步三门，薛显守章江、新城二门，牛海龙守琉璃、澹台二门。朱文正自帅亲兵两千人居中调节、策应各门。
攻城战一开始，陈友谅亲自督兵猛攻抚州门，士兵们每人拿着一个斗笠大的盾牌和刀枪进行进攻，城墙上的箭、石头、木块、雨一般地向下打来，汉兵一手持盾遮住石头木块，一手拿着工具猛凿城墙根，不到半个时辰，“轰”的一声响，城墙坍塌了十多丈长。汉兵潮水般地往里涌，邓愈也不好惹的，只见他沉着地指挥着士兵火箭齐发，火铳齐鸣，熊熊火焰，闪烁如电，杀死汉兵不少。邓愈即令士兵立栅，栅还没有修成，汉兵又进攻，两下又接战，士兵以手血肉相搏，正在危急之时，朱文正率兵来援，且战且筑，汉兵轮番向上杀来，等栅修好以后，城内外已尸首堆积如山。朱文正手下的猛将牛德海、李继先、赵国旺、许圭、朱潜，等相继战死，陈友谅也死伤不少。
陈友谅休战几天，见抚州门攻不下，决定改攻新城门，守城门的是薛显，只见他手抡一柄大刀，有万夫不挡之勇，汉军一开始攻城，只见城门大开，从城里冲出一支人马，为首的就是薛显，只见他如龙似虎，锐不可当，陈友谅的士兵前来阻挡，都被斩瓜切菜般地剁下马来，陈友谅的大将余定、刘震不知好歹上前拦阻，被薛显一刀，双双化作冤鬼，见阎王而去，汉兵纷纷败退，薛显右冲右突，如入无人之境。杀了一阵，汉兵死伤无数，薛显方才收兵回城。薛显回城后，清点人马，只少了偏将徐明一人，惋惜不已。
陈友谅见薛显如此骁勇，知道新城门攻不下，只得放弃攻城，改攻水关。这水关也不是那么好对付的，是朱文正专选的壮士在防守水关。陈友谅兵至，水关栅里长槊刺出，刺死了不少士兵，汉军奋力去夺，栅里又刺出淬火的铁戟，双手皮肤自然被灼烂，自此无人敢近前。水关也无法攻破。
陈友谅见南昌久攻不下，就派人先攻击南昌周围各县，终于攻下了吉安、临江等小县，擒住了刘齐、朱叔华、肖天林等人，陈友谅将三个解到南昌城下，大声呼叫赵德胜答话：“如果你们再不投降，就以此为例。”
说完将三人斩于城下。赵德胜大声回答道：“我们知道了，这是当俘虏的下场，我们宁可战死，也绝不当俘虏！”
其他的士兵一齐高呼：“宁可战死，也绝不当俘虏！”
陈友谅一听，气得双脚直跳。本想杀几只鸡给猴看，吓唬一下对方，谁知适得其反，反而给对方增加了抵抗的决心。陈友谅命令士兵攻宫步、士步两门，赵德胜日夜巡城，指挥士卒守城。
忽然一支冷箭向赵德胜飞来，正中赵德胜的肚脐眼，深度约有六寸左右。赵德胜一下倒在城墙上，士兵忙把他扶到安全的地方，赵德胜好一阵才苏醒过来，对身边的人说道：“弟兄们，我自从从军以来，大小战争经历了上百次，也多次负伤，都没有如此厉害，此次负伤疼痛难忍，想我性命难保，我再也不能为国出力了，望诸位兄弟竭力为主尽忠，打垮逆贼，保卫南昌！”
说完，赵德胜闭目而逝。守城士兵见主帅如此英勇，都举起右手高呼：“打垮陈友谅，保卫南昌城。”“为赵德胜将军报仇！”
陈友谅既攻不下南昌，但他又不肯离去，这真成了一块鸡肋，‘食之无味，弃之尤香，’他只好把南昌城团团围住。朱文正见这样相持下去对南昌不利，就悄悄令千户张子明偷出寨去应天求救。张子明扮成渔夫模样，摇着小船，唱着渔歌，混出南昌城，星夜向应天而去。半个月的时间才到应天见朱元璋，遂将南昌被围的情况详细禀明吴王。朱元璋问陈友谅兵势如何，张子明道：“陈友谅穷兵黩武，倾国而来，兵势虽盛，战死的也不少，现江水一天天枯竭，战舰行驶困难，且汉兵久在于外，粮草等后勤运输困难，照此下去打垮他不困难。”
朱元璋对张子明道：“先生赶快回报朱文正，努力坚守一月，我马上亲自领兵来援。”
张子明领命，仍扮作渔人返回南昌，没想到回到湖口，就被陈友谅的巡逻兵抓住，送到陈友谅面前，陈友谅问道：“你是什么人，敢如此大胆，出入我汉营。”
张子明道：“我是南昌城张子明，到应天搬救兵刚回，走到湖口就被你们抓住了。”
陈友谅饶有兴趣地问：“朱元璋要来援助南昌吗？”
“要来，为什么不来。他说他随后就到。”张子明说道，“朱元璋说了，他最喜欢和你打仗。”
“为什么？”陈友谅问道。
“他说上次在龙江你送了不少东西给他，他说你这个人很大方。”张子明回答道。
“这次我的东西更多。他准备带多少人来？”陈友谅问道。
“他说了，也不能太寒酸很了，让你见笑。他准备带这个数。”张子明说完伸出五个手指头说道。
“五十万？”陈友谅问。
张子明只点头不回答。
陈友谅说道：“你想发财吗？如果你想荣华富贵，你就对朱文正说：‘应天无兵来援。’叫他火速投降，我就给你很多金银珠宝，永远富贵。”
“你不要骗我，我不相信。”张子明说道。
“你放心，我不骗你，你要多少银子，你要什么官我马上就给你什么官。”陈友谅信誓旦旦地说。
张子明想了一下说道：“好，既然你给我金银珠宝，还有官当，那我就去说，按你们的要求说。”
“要是你照我们的话说了，我给你一万两白银，再给你一个知县如何？”陈友谅说道。
“好，一言为定，我就按你们要求去说，你们可得说话算话。”张子明说道。
陈友谅便命令人把张子明押到城下，张子明点名要朱文正答话，不一会朱文正来到城墙后面，张子明高声叫道：“朱统帅听着，我是张子明，使应天已回，不幸被捕，主上命令我传谕：主上带援军五十万马上就到，你们要坚守此城。……”
陈友谅想阻止已来不及了，他勃然大怒，忙夺过士兵手中的刀，一刀砍死了张子明，气得大骂：“这个朱和尚给他部下灌了什么迷魂汤，一个个都不怕死，又臭又硬，真他娘的邪门了。”
且说朱元璋对南昌被围告急，火速飞调徐达回师，集兵二十万，由龙江出发，日夜兼程，杀向南昌。
陈友谅闻朱元璋来援，就召集部下说道：“我们围南昌已八十五天，仍未破城，这真是一个石头城，啃起来真费牙！现在朱和尚带兵来援，你们看如何是好？”
太师邹普胜说道：“皇上，目前江河水浅，我们的船大，在江内行动不便，不如解围去鄱阳湖，摆好阵式，我们以逸待劳，我们作一席好菜，专等朱和尚来，一举消灭他，那时再来围南昌也不迟，如果我们一个劲地在这里攻南昌，朱元璋来了我们就腹背受敌，那就不好办了。”
陈友谅说道：“太师之言，甚是有理，甚合朕意，那就撤兵鄱阳湖，摆好局，布好阵，专等朱和尚来送死！”
第二天陈友谅就撤兵鄱阳湖。
南昌城保卫战历时八十五天，取得了重大胜利，也激起了抗敌热情。